Diseminirani plazmocitom

 
Prof. dr. Samo Zver, dr. med.
Klinični oddelek za hematologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana
 
 
Diseminirani plazmocitom (DP) je klonska rakava krvna bolezen, ki nastane iz rakavo spremenjenega limfocita vrste B, usmerjenega v plazmatko. Predhodnik DP je vedno MINP (monoklonalna imunoglobulinemija neodrejenega pomena) in v kolikor bi življenje trajalo neomejeno dolgo, bi vsak posameznik z MINP z leti razvil limfoproliferativno bolezen. Klon rakavih plazmatk najpogosteje neovirano proliferira v kostnem mozgu (redkeje tudi izven njega) in s svojo proliferacijo onemogoča normalno hemopoezo. Dodatno zaradi monoklonalne beljakovine in tvorbe različnih citokinov povzroča poškodbo enega ali več organskih sistemov v telesu. V 99% vseh primerov klon plazmatk izloča monoklonalni Ig ali pa samo njegov del - proste lahke verige (PLV). Zelo redko, v 1% vseh primerov, pa lahko gre za asekretorno obliko DP, kjer plazmocitomske celice monoklonalne beljakovine ne izločajo.
 
Kot že ime pove, gre v veliki večini primerov za diseminirano obliko bolezni, vse ostale vrste DP so redkejše. Med njimi gre najpogosteje za solitarno obliko bolezni, ki v večini primerov prizadane skelet, lahko pa je lokalizirana tudi izven kostnega mozga, ekstramedularno. Najpogostejša ekstamedularna lokalizacija je predel glave in vratu, kjer je limfatičnega tkiva največ. Najslabšo napoved bolezni pomeni plazmacelična levkemija, s čimer označujemo pojav večjega deleža plazmatk v periferni krvi. Kot tlečo ali indolentno označimo obliko bolezni, pri kateri gre nedvomno za plazmocitom, vendar brez prizadetosti katerega od tarčnih organskih sistemov in kot tak še ne potrebuje zdravljenje.
 
DP je bolezen starejših ljudi in okvirna starost ob odkritju bolezni je 70 let. Slednje pa seveda ni pravilo in zbolijo lahko tudi mlajše osebe, npr. v tretjem desetletju življenja. Incidenca bolezni v Sloveniji je tako kot v razvitem svetu 50-60/1.000.000 prebivalcev. V ljubljanski zdravstveni regiji, kjer je hematološka služba v Sloveniji najbolj aktivna, po naših lastnih podatkih znaša 75/1.000.000 prebivalcev. V nekaterih zdravstvenih regijah, kjer hematološke službe ni, je incidenca DP tudi do trikrat manjša!
 
Diagnostika. Diagnozo DP postavimo, če bolnik “presega bolezenske kriterije”, ki veljajo za MINP.  Na bolezen posumimo z natančno in dobro anamnezo ter kliničnim pregledom. S ciljano anamnezo lahko pridobimo podatek o novih, napredujočih in pogosto hudih bolečinah v predelu nosilnega skeleta (prsna, ledvena in križnična hrbtenica, medenica, dolge kosti nog). Prisotna je lahko anamneza anemije, bolniki lahko v kratkem času prebolijo več zaporednih bakterijskih okužb, najpogosteje pljučnic, sledijo pa okužbe sečil. Eden pomembnejših razlogov za pogoste okužbe je poliklonalna hipogamaglobulinemija. Z anamnezo lahko pridobimo podatke o bolezni ledvic. S kliničnim pregledom ugotovimo znake anemije, edeme zaradi odpovedovanja ledevic in omejeno gibljivost zaradi bolečine. Prisotni so lahko znaki hiperkalcemije, kot poliurija, polidipsija, prebavne motnje in motnje zavesti.
 
V krvni sliki ugotovimo anemijo. Ta je praviloma normocitna. V razmazu periferne krvi lahko zaradi paraproteinemije vidimo rolo formacije eritrocitov. Nerazložljivo je povečana sedimentacijska hitrost eritrocitov. V biokemičnih izvidih lahko odkrijemo povečane serumske vrednosti sečnine in kreatinina (v 20%), sečne kisline, kalcija (v 45%) in β2 mikroglobulina, pri napredovali bolezni bolezni pa je zmanjšana vrednost serumskega albumina. Urinski izvid razkrije praviloma tubulno ledvično okvaro.
 
Kot je že omenjeno, v 99% pri bolnikih odkrijemo monoklonalno beljakovino. Najpogosteje gre za podvrsto IgG, sledi pa podvrsta IgA in podvrsta “Bence-Jones”, kjer plazmatke izločajo samo del Ig - PLV kapa ali lambda. Praviloma je spremenjeno tudi razmerje med PLV kapa in lambda v serumu. Diagnozo potrdimo s preiskavo kostnega mozga (KM) Točno oceno deleža plazmatk v KM lahko v nejasnih primerih pridobimo zgolj z biopsijo KM, saj so plazmatke trdno vezane za elemente strome v kostnem mozgu. Zato je pri navadni punkciji KM njihov delež lahko mnogo manjši kot je dejansko in ugotovljiv z biopsijo KM. Pri napredovali bolezni, kjer je delež plazmatk v kostnem mozgu zelo velik lahko zadošča že punkcija KM. Ob slednji pridobimo tudi vzorce kostnega mozga za preiskavo imunofenotipa (celičnih imunoloških označevalcev) in morebitnih pridruženih citogenetičnih nepravilnosti rakavega klona. Ker je potek bolezni dinamičen, s časom nastajajo vedno nove citogenetične nepravilnosti, ki pomenijo praviloma nov maligni bolezenski celični klon in slabšo napoved poteka bolezni.
 
Skoraj vedno je pri bolezni prizadet skelet. Zato vedno ob sumu na DP (oziroma, ko bolezen želimo izključiti) opravimo RTG slikanje celotnega skeleta (takoimenovana “plazmocitomska serija”). Težava je, da takšno slikanje razkrije šele napredovale skeletne spremembe. Tako se mora delež trabekularne kostne gostote zmanjšati za več kot 30%, da skeletno patologijo s slikanjem zaznamo. Za DP so značilne osteolitične lezije. Pogosto lahko vidimo tudi samo osteopenijo ali osteosklerozo, v napredovalih primerih pa stare ali sveže zlome reber, vretenc hrbtenice, grozeče frakture, sence mehkotkivnih mas, ki izraščajo iz skeleta.
 
Ledvične spremebe pri DP. 30-50% bolnikov ima ob postavitvi diagnoze takšno ali drugačno obliko ledvične prizadetosti. Okvirno četrtina ima ob odkritju bolezni tudi povečano vrednost kreatinina. Približno 10% bolnikov bo med potekom bolezni na neki stopnji potrebovalo hemodializo. Daleč najpogostejši vzrok za ledvično okvaro je čepna nefropatija, kar je tudi sinonim za “plazmocitomsko ledvico”.  V osnovi gre za tubulno in ne za glomerulo okvaro. Nefropatija se najpogosteje pojavi pri podvrstah DP Bence-Jones in IgD.
 
Drugi razlog nefropatije pri DP je po pogostosti hiperkalcemija. Sorazmerno pogost vzrok je tudi DP pridružena AL amiloidoza. Slednja lahko v do 20% spremlja DP. Depozite amiloida lahko vidimo kjerkoli v ledvicah, najobilnejši pa so v glomerulih. Značilen urinski izvid je proteinuria. Ledvično okvaro povzroča lahko še hiperuricemija, uporaba nefrotoksičnih zdravil (nesteroidni antirevmatiki) in dehidracija kot taka. Slednja pogosto spremlja bolnike z DP ob pogostih bakterijskih okužbah.
 
Z učinkovitim zdravljenjem se ledvično delovanje (delno) popravi pri dobri polovici bolnikov. Največja verjetnost izboljšanja delovanja ledvic je pri čepni nefropatiji znotraj prvih šest mesecev po diagnozi. Pri drugih vzrokih, predvsem AL amiloidozi, je verjetnost izboljšanja ledvičnega delovanja manjša. Po navedbah iz literature, je preživetje bolnikov, pri katerih se ledvično delovanje popravi, kar 4-7 krat daljše kot pri tistih, kjer to ni moč doseči.
 
Zdravljenje DP. Zavedati se je potrebno, da velja DP za neozdravljivo krvno bolezen, ki pa jo lahko pri številnih bolnikih “zazdravimo” tudi za obdobje več let. Na žalost obdobju vedno sledi ponovitev bolezni. Z novimi načini zdravljenja se je v zadnjih petnajstih letih preživetje zdravljenih bolnikov povečalo iz okvirno treh let na obdobje sedmih in več let let, kar predstavlja velik napredek.
 
V osnovi ločimo specifično in simptomatsko zdravljenje. Če je le mogoče, kar pomeni, v kolikor bolnikova biološka starost in stanje ključnih organskih sistemov to dopuščajo, zdravljenju priključimo avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC). Okvirna starostna omejitev zanjo je 70 let. Na ta način značilno podaljšamo preživetje bolnikov. Pred avtologno PKMC bolnik prejme 3-4 kroge indukcijskega zdravljenja, ki praviloma sestoji iz kombinacije enega ali dveh bioloških zdravil, kortikosteroida in/ali citostatika. V večini primerov se odločimo za kombinacijo bortezomib/talidomid ali ciklofosfamid/deksametazon. Po zaključenem indukcijskem zdravljenju zberemo krvotvorne matične celice (KMC), v kolikor je mogoče za več kot eno avtologno PKMC. Slednji lahko sledi potransplantacijsko konsolidacijsko in nato vzdrževalno zdravljenje, s katerim poskušamo podaljšati čas do ponovitve bolezni. Večinoma se odločimo za talidomid, lenalidomid, ciklofosfamid.
 
Bolnike, ki niso kandidati za zdravljenje z avtologno PKMC zdravimo s kombinacijo bortezomib/melfalan/kortikosteroidi, namesto bortezomiba pa lahko vključimo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom. Druga pogosto uporabljena zdravila so talidomid, melfalan kot posamično zdravilo, ciklofosfamid, bendamustin pa tudi antibiotik klaritromicin. V primeru napredovale lokalne skeletne prizadetosti ali obsežnih ekstramedularnih bolezenskih infitratov, zdravljenju priključimo še obsevanje prizadetega področja z ionizirajočimi žarki.
 
S simptomatskim zdravljenjem označujemo zdravljenje anemije, krvavitev, okužb oziroma imunske pomanjkljivosti, skeletne bolezni in hiperkalcemije, ledvične prizadetosti in še nekaterih redkejših motenj, kot je naprimer sindrom hiperviskoznosti. Anemijo zdravimo s transfuzijami krvi ali eritopoetini. Odmerki slednjih so veliko večji kot pri ledvični bolezni. Krvavitve zdravimo s trombocitno plazmo in antifibrinolitikom. V primeru ponavljajočih in pogostih virusnih in bakterijskih okužb, lahko bolniku dodamo poliklonalne immunoglobuline (IVIG) v intervalu treh ali štirih tednov. Skeletne zaplete poleg s sistemskim zdravljenjem zdravimo in preprečujemo z bisfosfonati. Na voljo imamo dva, klodronat in zolendronat. Boljši, učinkovitejši je zolendronat, s katerim lahko vplivamo celo na preživetje bolnikov. Zdravimo v presledku meseca dni. Z zolendronatom ne zdravimo v primerih končne ledvične odpovedi, v primeru začetnega ledvičnega odpovedovanja pa prilagodimo odmerek zdravila. Hiperkalcemijo zdravimo še s povečanim tekočinskim vnosom, diuretiki, kalcitoninom. Ledvično odpoved zdravimo upoštevaje prevladujoči vzrok ledvične okvare. Najpomembnejši dejavniki, ki poslabšajo čepno nefropatijo so dehidracija, okužba in hiperkalcemija, zato vedno zdravimo tudi te. Željen vnos tekočine je vsaj 3 litre dnevno. Ključno je ustaviti nastajanje presežka klonalnih PLV s strani rakavo spremenjenega klona plazmatk. Najučinkovitejše zdravilo v teh primerih ledvične odpovedi je bortezomib in zdravljenje z njim oziroma njegovimi kombinacijami je učinkovito v 50% primerov (lenalidomid je učinkovit le v 30% primerih). Seveda pa je željeno iz krvnega obtoka odstraniti tudi vse klonalno nastale PLV, ki so v krvi že pred začetim zdravljenjem in povzročajo ledvično okvaru v smislu čepne nefropatije. S klasičnim postopkom hemodialize in plazmafereze presežka PLV v krvi ni moč odstraniti. Zato pa je v pomoč postopek hemodialize s Theralite dializnimi membranami. Z njimi lahko hitro in učinkovito odstranimo presežek PLV iz krvi, postopek pa vedno kombiniramo s sočasnim sistemskim zdravljenjem DP. V kliničnih raziskavah so na to način dosegli izboljšanje ledvičnega delovanja pri 70% zdravljenih bolnikov. Izkušnje zdravljenja kažejo, da je izboljšanje ledvičnega delovanja moč pričakovati znotraj prvih treh mesecev, kasneje pa praviloma izboljšanja ni več mogoče doseči, kar značilno poveča umrljivost.
 

 
DRUŠTVO BOLNIKOV S KRVNIMI BOLEZNIMI SLOVENIJE
Association of Patients with Blood Diseases Slovenia 
 
 

  • 031 649 735 - Majda Slapar, predsednica
  • 041 649 735 - Mihaela Uhan, blagajničarka
  • Davčna številka: 26996855
    TRR: 05100-8010144543 pri A Banka d.d.
    Matična številka: 5918120

HUMANITARNO DRUŠTVO KRONIČNIH BOLNIKOV
A humanitarian association of chronic patients

DRUŠTVO, KI DELUJE V JAVNEM INTERESU NA PODROČJA ZDRAVSTVENEGA VARSTVA
An association working in the public interest in the field of healthcare

Društvo bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije je humanitarno društvo kroničnih bolnikov, ki deluje v javnem interesu na področju zdravstvenega varstva. Društvo je dohodninski upravičenec. V kolikor bi želeli nameniti del svoje odmerjene dohodnine (do 0,5%) za naše delovanje, izpolnite priloženi obrazec (Zahtevo za namenitev dela dohodnine za donacije) in ga pošljite ali odnesite na vašo Davčno upravo. Zahvaljujemo se vam za vašo dobrodelnost.
 

 
Društvo bolnikov s krvnimi bolezni Slovenije je bilo v februarju 2014 sprejeto v evropsko združenje društev bolnikov z redkimi boleznimi EURORDIS, ki povezuje preko 30 milijonov bolnikov in jih zastopa v različnih evropskih institucijah.
 

 
Podporniki
Društva bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije:
 
...