Presajanje krvotvornih matičnih celic

 
Prim. Jožef Pretnar, dr. med.
Klinični oddelek za hematologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana
 
 
Presaditev krvotvornih matičnih celic PKMC je danes eden od učinkovitejših, pri nekaterih boleznih pa sploh edini možni način zdravljenja, predvsem malignih krvnih bolezni. Pri zdravljenju levkemij in sorodnih bolezni uporabljamo predvsem alogenično presaditev, pri zdravljenju malignih limfomov in diseminiranega plazmocitoma pa avtologno. Presaditev krvotvornih matičnih celic uporabljamo tudi pri zdravljenju nekaterih nehematoloških bolezni, tako malignih (npr. neuroblastom, germinalni tumorji, sarkomi, rak dojke) kot nemalignih (npr. sistemski lupus, multipla skleroza, degenerativne bolezni).
 

Ključni razvojni mejniki

V petdesetih letih prejšnjega stoletja je Thomas v ZDA pričel zdraviti bolnike z napredovalo levkemijo s presaditvijo matičnih celic kostnega mozga. Prvi poizkusi so bili večinoma neuspešni, ker niso poznali transplantacijskih antigenov (sistem HLA). Deset let kasneje, po odkritju teh antigenov, pa je postala presaditev vse učinkovitejši način zdravljenja krvnih bolezni. Za svoje delo je Thomas leta 1990 prejel Nobelovo nagrado za medicino. Do leta 2013 je bilo po svetu opravljenih že 1.000.000 presaditev. Prvi poizkusi zdravljenja s presaditvijo so v Sloveniji sledili hitro, tako so v zgodnjih 60-ih letih opravili nekaj presaditev v Mariboru (Černelč s sodelavci), Slovenj Gradcu (Raišp s sodelavci), Brežicah (Teppey s sodelavci), Jesenicah (Vidali in Pogačnik s sodelavci). V Univerzitetnem  kliničnem  centru Rebro v Zagrebu so pričeli s programom PKMC leta 1983. Takrat so opravljali presaditve za bolnike s področja vse Jugoslavije. Že sredi 80-ih let smo začeli v Sloveniji razmišljati o ustanovitvi Enote za PKMC v sklopu KO za hematologijo UKC v Ljubljani. Prvo presaditev kostnega mozga smo opravili leta 1989. V programu presajanja od samega začetka sodelujejo poleg internistov hematologov pediatri, transfuziologi in specialisti s področja onkologije, po potrebi pa še drugi. Opravljamo program tako avtolognih kot alogeničnih presaditev sorodnih in nesorodnih darovalcev kakor tudi presajanje krvotvornih matiènih celic iz popkovnične krvi. Od začetka programa do konca leta 2013 smo opravili v Ljubljani 1145 presaditev.
 

Pridobivanje krvotvornih matičnih celic

Krvotvorne matične celice so celice, iz katerih nastajajo vse krvne celice – eritrociti, levkociti in megakariociti, iz katerih nastajajo trombociti. Pri odraslem se te celice nahajajo v kostnem mozgu. Matične celice, ki smo jih zbrali iz kostnega mozga, so bile dolgo edini dostopni vir za zdravljenje. Darovalcu odvzamemo kostni mozeg s posebnimi iglami iz zadnjih delov medeničnih kosti, t. i. črevnic. Zaradi zamudnosti postopka klasičnega zbiranja iz kostnega mozga, splošne anestezije in možnih zapletov (okužb) na mestu odvzema se je hitro uveljavilo zbiranje krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi. Ta način se je najprej uveljavil pri avtolognih presaditvah, kasneje pa tudi pri alogeničnih. Danes pri odraslih opravimo več kot 90% presaditev z matičnimi celicami iz periferne venske krvi. Še vedno pa uporabljamo matične celice iz kostnega mozga pri alogenièni presaditvi pri otrocih. Matične celice se v velikem številu nahajajo tudi v posteljici (placenti) in popkovnični krvi. Celice zberejo po rojstvu placente iz popkovnične vene. Postopek je povsem nenevaren tako za otroka kot mamo. Celice lahko hranijo v javni banki in so tako namenjene za alogenično presaditev kateregakoli bolnika, lahko pa jih starši hranijo v komercialni banki za potencialno kasnejšo uporabo pri svojem otroku. Prvo presaditev matičnih celic iz popkovnične krvi so opravili na Kliničnem oddelku za otroško hematologijo in onkologijo Univerzitetne pediatrične klinike leta 2004. Ker je število matičnih celic za zdravljenje odraslih bolnikov praviloma premajhno, tak vir uporabljamo pri odraslih le izjemoma.
 

Postopek iskanja darovalca

Za alogenično presaditev uporabimo matične celice skladnega darovalca. Če je darovalec sorodnik, gre za sorodno alogenično presaditev, če pa je darovalec iz registra nesorodnih darovalcev, gre za nesorodno alogenično presaditev. Sočasno z razvojem tipizacije bolnikov in donorjev v Sloveniji je na pobudo prof. Bohinjčeve prišlo leta 1991 tudi do ustanovitve registra nesorodnih darovalcev krvotvornih matičnih celic Slovenija-donor v sklopu Zavoda RS za transfuzijsko medicino. Trenutno je v registre vključene v BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide) vpisanih okrog 23.000.000 prostovoljnih darovalcev, v slovenski register Slovenija-donor pri Zavodu RS za transfuzijsko medicino pa okrog 16.000 darovalcev.

Podobno obstajajo tudi registri matičnih celic zbranih iz popkovnične krvi. Le te prihajajo v poštev predvsem pri presaditvah pri otrocih.
 

Priprava bolnikov na presaditev

Priprava (kondicioniranje) bolnikov je ključni del zdravljenja s presaditvijo. Danes tako uporabljamo pripravo s ciklofosfamidom in obsevanjem celega telesa pri zdravljenju oziroma presaditvi bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo ter nekaterimi ne-Hodgkinovimi limfomi (folikularni in limfom plaščnih celic). Pri presaditvi bolnikov z akutno mieloblastno levkemijo, mielodisplastiènimi sindromi, kronično mieloično levkemijo (danes ob zdravljenju z inhibitoriji tirozinske kinaze le izjemoma) uporabljamo za pripravo še vedno kombinacijo citostatika ciklofosfamida in busulfana. Bolnike s Hodgkinovim limfomom in difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom na presaditev pripravimo s kombinacijo citostatikov – tako imenovan protokol BEAM. Za pripravo bolnikov z difuznim v visokem odmerku 200 mg/m2. Pri starejših bolnikih, še zlasti če imajo pridružene okvare drugih organov ali pri bolnikih, pri katerih je potrebna retransplantacija, pogosto odmerke citostatikov zmanjšamo. Na ta način se izognemo neželenim učinkov na druge organe. To, tako imenovano reducirano kondicioniranje (mini transplantacija), izkorišča predvsem imunsko delovanje presajenih imunokompetentnih celic na preostale maligne celice – reakcija presadka proti tumorju oziroma levkemiji in v manjši meri sam citostatski učinek.
 

Zapleti  po presaditvi

Presaditev krvotvornih matičnih celic je zvezana s številnimi zapleti. Eden najpomembnejših je tako imenovana aplazija kostnega mozga. To je obdobje, ko zaradi kondicioniranja ni več  tvorbe lastnih krvnih celic, presajene pa še ne nastajajo. Aplazija traja približno tri tedne. Bolnike ogrožajo predvsem okužbe zaradi nizkega števila belih krvnih celic, predvsem nevtrofilnih granulocitov. Danes imamo na KO za hematologijo bolniške sobe z nadtlakom in HEPA filtracijo zraka, tako da je preprečevanje bakterijskih in glivičnih okužb bistveno bolj uspešno. Druga posledica aplazije je trombocitopenija s posledičnim tveganjem za krvavitve. Za preprečevanje krvavitev morajo bolniki redno prejemati transfuzije trombocitov.

Zaradi slabokrvnosti so prav tako potrebne redne transfuzije eritrocitov. Poleg okužb je najbolj pomemben zaplet pri alogenični presaditvi krvotvornih matičnih celic reakcija presadka proti gostitelju  - GVHD (Graft Versus Host Disease). Reakcija se kljub imunosupresivnim zdravilom pojavi pri več kot polovici bolnikov in je poleg relapsa bolezni najpogostejši vzrok smrti po presaditvi. Bolezen lahko nastane akutno, v prvih 100-tih dneh po presaditvi. Prizadene najpogosteje kožo, jetra in sluznico prebavil. Bolnike zdravimo s hormoni nadledvičnice, v primeru, da so ti neučinkoviti pa še z dodatnimi imunosupresivnimi zdravili. Zdravljenje ni vedno uspešno, poleg tega pa še dodatno zveča tveganje za okužbe. Kronična reakcija presadka proti gostitelju se razvije bodisi na novo ali iz že obstoječe akutne reakcije po 100-tem dnevu. Bolezen prizadene lahko vse organe, najpogosteje pa kožo, slinavke, solzne žleze, jetra, pljuča in prebavila. Kronično reakcijo zdravimo s kombinacijo hormonov nadledvičnice in drugimi imunosupresivnimi zdravili. Zelo učinkovita je tudi ekstrakorporealna fototerapija. Gre za poseben postopek inaktivacije limfocitov s pomočjo psoralena in obsevanja krvi z UV svetlobo. Leta 2013 so s tem načinom zdravljenja pričeli na Zavodu RS za transfuzijsko medicino.
 

Uspešnost zdravljenja s presaditvijo

Od pričetka izvajanja programa do konca leta 2013 smo tako v UKC opravili več kot 1000 presaditev, od tega veliko veèino pri odraslih bolnikih. Medtem ko smo v prvih letih opravljali predvsem alogenične presaditve pri bolnikih z različnimi vrstami levkemij, je kasneje pričelo narašèati število avtolognih presaditev predvsem zaradi programa zdravljenja diseminiranega plazmocitoma in malignih limfomov z avtologno presaditvijo. Tako danes opravimo približno dve tretjini avtolognih in eno tretjino alogeničnih presaditev.  Že od leta 2002  izvajamo program nesorodnih presaditev tudi v Ljubljani. Danes pa zaradi vse manjših družin težje najdemo sorodnega darovalca. Zato narašča delež nesorodnih presaditev, ki predstavlja že dve tretjini vseh alogeničnih presaditev. Uspešnost presaditve je odvisna od številnih dejavnikov, kot so stanje bolezni ob presaditvi, starost bolnika in darovalca, vrsta presaditve (avtologna, alogenična), stopnja skladnosti v sistemu HLA, načini preprečevanje reakcije presadka proti gostitelju (GVHD) in številnih drugih. Uspešnost predstavljamo s krivuljami celotnega preživetja. Podatke oziroma krivulje celokupnega preživetja smo dobili iz registra EBMT.  Tako je petletno preživetje bolnikov z akutnimi levkemijami okrog 50%, s kronično mieloično levkemijo okrog 60%, z diseminiranim plazmocitomom prav tako okrog 60% in z ne-Hodgkinovimi malignimi limfomi med 60 do 70% . Uspehi zdravljenja pri nas so primerljivi s podatki iz literature.
 

Zaključek

Danes je v naši državi program presajanja krvotvornih matičnih celic ustaljen način zdravljenja predvsem hematoonkoloških bolezni, tako pri odraslih kot pediatričnih bolnikih. S preselitvijo KO  za hematologijo v nove prostore v pritličju glavne stavbe UKC smo bistveno izboljšali pogoje zdravljenja in uspeh presaditev. Pričakujemo tudi, da bomo v sodelovanju z drugimi specialnostmi, uvedli presajanje krvotvornih matičnih celic tudi pri nehematoloških boleznih. Tako se uporablja ta način zdravljenja v revmatologiji pri zdravljenju hudih oblik revmatoidnega artritisa, sistemskega lupusa in sorodnih bolezni, v nevrologiji pa pri zdravljenju nekaterih oblik multiple skleroze.
 
Povezava na:
 
 

 
DRUŠTVO BOLNIKOV S KRVNIMI BOLEZNIMI SLOVENIJE
Association of Patients with Blood Diseases Slovenia 
 
 

  • 031 649 735 - Majda Slapar, predsednica
  • 041 649 735 - Mihaela Uhan, blagajničarka
  • Davčna številka: 26996855
    TRR: 05100-8010144543 pri A Banka d.d.
    Matična številka: 5918120

HUMANITARNO DRUŠTVO KRONIČNIH BOLNIKOV
A humanitarian association of chronic patients

DRUŠTVO, KI DELUJE V JAVNEM INTERESU NA PODROČJA ZDRAVSTVENEGA VARSTVA
An association working in the public interest in the field of healthcare

Društvo bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije je humanitarno društvo kroničnih bolnikov, ki deluje v javnem interesu na področju zdravstvenega varstva. Društvo je dohodninski upravičenec. V kolikor bi želeli nameniti del svoje odmerjene dohodnine (do 0,5%) za naše delovanje, izpolnite priloženi obrazec (Zahtevo za namenitev dela dohodnine za donacije) in ga pošljite ali odnesite na vašo Davčno upravo. Zahvaljujemo se vam za vašo dobrodelnost.
 

 
Društvo bolnikov s krvnimi bolezni Slovenije je bilo v februarju 2014 sprejeto v evropsko združenje društev bolnikov z redkimi boleznimi EURORDIS, ki povezuje preko 30 milijonov bolnikov in jih zastopa v različnih evropskih institucijah.
 

 
Podporniki
Društva bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije:
 
...