Redke bolezni na področju hematologije

 
Prim. Jožef Pretnar, dr. med.
Klinični oddelek za hematologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana
 
Redke bolezni so tiste, ki v določeni populaciji prizadenejo le majhno število bolnikov. V Evropi veljajo za redke bolezni tiste, za katerimi oboli 5 ali manj bolnikov na 10.000 prebivalcev. V Evropi prizadenejo redke bolezni od 5 do 8% populacije. To pomeni, da je v Sloveniji okrog 1.000 bolnikov s takimi boleznimi. Čeprav redke bolezni prizadenejo majhno število bolnikov, jih je zelo veliko, registriranih je že več kot 7.000, z variantami pa že preko 16.000. Vsak teden odkrijejo približno 5 novih redkih bolezni. Za redke bolezni je značilno, da gre za resne kronične bolezni, ki pogosto lahko ogrozijo tudi bolnikovo življenje. Redke bolezni so v 80% dedno pogojene, ostale so posledica malignih, degenerativnih in avtoimunskih procesov ali posledica okužb, večinoma pa vzroka ne poznamo. Za večino redkih bolezni ne poznamo učinkovitega zdravljenja in je zdravljenje namenjeno predvsem podaljšanju in izboljšanju kakovosti življenja. Zaradi  redkosti teh bolezni je razvoj zdravil zahteven in za farmacevtsko industrijo nezanimiv pod običajnimi tržnimi zakonitostmi. Zaradi tega veljajo za razvoj, proizvodnjo, registracijo in trženje posebni, drugačni pogoji, kot za običajna zdravila. Govorimo o zdravilih »sirotah«. 10. februarja 2015 je bilo po podatkih Orphaneta registrirano 471 zdravil sirot.
 
Številne krvne bolezni, tako podedovane kot pridobljene, zaradi majhne incidence in prevalence uvrščamo med redke bolezni. Na srečo pa za številne redke hematološke bolezni, tako hematoonkološke kot druge, obstajajo zelo uspešni načini zdravljenja, od nadomestnega zdravljenja, tarčnih zdravil, zdravljenja s presaditvijo krvotvornih matičnih celic, do prvih poizkusov genskega zdravljenja.
 
Aplastična anemija je posledica okvare pluripotentne krvotvorne matične celice. Bolezen je lahko dedna (Fanconijeva anemija) ali pa pridobljena. Ocenjujejo, da letno zboli okrog 10 ljudi na milijon prebivalcev. Aplastična anemija je pogostejša pri otrocih. Večinoma jasnega vzroka za aplastično anemijo ne ugotovimo. Bolezen se kaže s hudo anemijo, krvavitvami zaradi trombocitopenije in okužbami zaradi zmanjšanega števila levkocitov. Pri mlajših bolnikih, ki imajo ustreznega darovalca krvotvornih matičnih celic, je presaditev najuspešnejši način zdravljenja. Druge zdravimo najpogosteje s kombinacijo polivalentnega antilimfocitnega ali antitimocitnega imunoglobulina in drugih imunosupresivnih zdravil.
 
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija zelo redka pridobljena hemolitična anemija, ki je posledica pridobljene okvare na membrani eritrocitov pa tudi levkocitov in trombocitov. Celice so zato prekomerno dovzetne za litično delovanje komplementa. Bolezen se kaže s kronično slabokrvnostjo in s pogostimi trombozami v malih pa tudi velikih žilah. Bolezen zdravimo z monoklonskim protitelesom proti komplementu – eculizumab. V Sloveniji se zdravijo s tem zdravilom 3 bolniki.
 
Akutne mieloblastne levkemije (AML) so posledica maligne somatske mutacije multipotentne matične celice. Incidenca AML je 2,4 na 100.000 prebivalcev in narašča s starostjo. Bolezen se kaže z anemijo, krvavitvami in trdovratnimi okužbami, kasneje pa imajo bolniki težave zaradi infiltracije drugih organov z levkemičnimi celicami. S sodobnimi citogenetičnimi in molekularno genetičnimi preiskavami lahko AML podrobno opredelimo. Izvidi teh preiskav imajo prognostičen pomen in vplivajo na odločitev o načinu zdravljenja, vključno s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Bolnike z AML zdravimo s kombinacijo več citostatikov. Zdravljenje lahko zaključimo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Pri bolnikih, ki zaradi starosti ali pridruženih bolezni niso primerni za intenzivno citostatsko zdravljenje, prihaja v poštev zdravljenje z novimi hipometilacijskimi zdravili, kot sta azacitidin in decitabin.
Posebno obliko AML predstavlja akutna promielocitna levkemija s specifično kromosomsko preureditvijo med kromosomoma 15 in 17. Poleg kemoterapije vključimo v zdravljenje predstopnjo vitamina A – transretinoično kislino in arzenov trioksid.
 
Akutna limfoblastna levkemija (ALL) je nekoliko redkejša kot AML, z incidenco 1, 5 na 100.000 prebivalcev, vendar predstavlja najpogostejšo maligno bolezen pri otrocih. Klinični znaki so kot pri AML. Tudi pri ALL lahko ugotovimo citogenetske in molekularno genetske spremembe, ki imajo prognostičen pomen in vplivajo na odločitev o načinu zdravljenja. Predvsem je pomembna prisotnost kromosoma Philadelphia (preureditev med kromosomoma 9 in 22 s prisotnostjo novega gena BCR/ABL). ALL zdravimo s kombinacijo več citostatikov in pri odraslih, če je le možno, zdravljenje zaključimo z alogenično presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Pri bolnikih s prisotnostjo kromosoma Philadelphia kemoterapijo kombiniramo s tarčnimi zdravili – inhibitorji tirozinske kinaze, ki specifično blokirajo delovanje gena BCR/ABL, na primer imatinib, nilotinib ali dasatinib.
 
Mielodisplastični sindromi (MDS) predstavljajo heterogeno skupino bolezni, ki se kažejo z odpovedjo kostnega mozga s posledično anemijo in /ali trombocitopenijo in/ali levkopenijo. Tudi pri MDS lahko ugotovimo specifične kromosomske spremembe, ki imajo prognostični pomen in lahko vplivajo na način zdravljenja. Nekatere oblike lahko preidejo v AML. MDS naraščajo s starostjo, incidenca je 3 do 5 na 100.000 prebivalcev, pri starejših od 70 let pa 20 na 100.000. MDS lahko zdravimo simptomatsko, s transfuzijami, lahko z eritropoietini v visokih odmerkih. Določene bolnike zdravimo uspešno s hipometilacijskimi zdravili, kot je azacitidin. Pri MDS s spremembo kromosoma 5 je učinkovito zdravljenje z nizkimi odmerki lenalidomida, ki ga sicer uporabljamo pri zdravljenju plazmocitoma. Pri mlajših bolnikih z neugodno prognozo prihaja v poštev alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic.
 
Kronična mieloična levkemija (KML) sodi med kronične mieloproliferativne bolezni, kamor uvrščamo še pravo policitemijo, esencialno trombocitemijo, primarno mielofibrozo in še nekaj zelo redkih bolezni kot so kronična eozinofilna levkemija, kronična nevtrofilna levkemija in mastocitoza. Incidenca KML je med 1 do 2 bolnika na 100.000 prebivalcev. V zgodnjem obdobju bolezen pogosto odkrijejo slučajno pri pregledu krvi. Kasneje pa imajo bolniki težave zaradi splošnega slabega počutja in povečane vranice. KML v končnem obdobju preide v blastno preobrazbo, ki poteka kot akutna levkemija. Do pred 10 leti je bil edini možni način ozdravitve KML alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic. Sedaj praviloma bolnike zdravimo s tarčnimi zdravili – inhibitorji tirozinske kinaze kot so imatinib, nilotinib in dasatinib. Presaditev krvotvornih matičnih celic prihaja v poštev le izjemoma.
V primeru rezistence na ta zdravila zaradi mutacije t315i uporabljamo nov inhibitor tirozinske kinaze ponatinib. S tem zdravilom imamo v Sloveniji že prve izkušnje.
 
Primarna mielofibroza (PMF) prav tako sodi med kronične mieloproliferativne bolezni. Kaže se s splošnimi simptomi (vročina, hujšanje, znojenje, povišana temperatura) in močno povečano vranico. PMF je še redkejša kot KML, z incidenco 1 na 100.000 prebivalcev. Zdravljenje je simptomatsko. V zadnjem času bolnike uspešno zdravimo s tarčnim zdravilom ruxolitinibom.
Zdravilo od leta 2012 uporabljamo tudi v Sloveniji.
 
Esencialna trombocitemija (ET) prav tako sodi med kronične mieloproliferativne bolezni. Incidenca je podobna kot pri KML. Večinoma bolezen odkrijemo slučajno, pri pregledu krvne slike, ko ugotovimo izrazito povišano število trombocitov. V napredovalem obdobju bolezni se lahko pojavijo trombotični zapleti ali krvavitve. ET učinkovito zdravimo s hidroksiureo,
interferonom alfa in anagrelidom.
 
Diseminiran plazmocitom (DP) sodi med najbolj pogoste maligne hematološke bolezni. Incidenca je 6 na 100.000 prebivalcev. DP se kaže s prizadetostjo okostja, lahko z zlomi, s pogostimi okužbami in z okvaro ledvic. DP smo nekoč zdravili predvsem s citostatiki in zdravljenje zaključili z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic. V zadnjih letih pa za indukcijsko zdravljenje pa tudi za vzdrževalno zdravljenje in zdravljenje ponovitve bolezni uporabljamo predvsem tarčna in imunomodulatorna zdravila. Pri začetnem zdravljenju pri mlajših uporabljamo tarčno zdravilo bortezomib v kombinaciji z deksametazonom. Zdravljenje zaključimo z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic, včasih pa tudi z alogenično, predvsem pri mladih bolnikih. Pri starejših bolnikih, ki niso kandidati za zdravljenje s presaditvijo, uporabljamo kombinacijo citostatika melfalana in imunomodulatornega zdravila talidomida ali lenalidomida. Te dve zdravili v kombinaciji z deksametazonom in melfalanom lahko uporabljamo tudi pri vzdrževalnem zdravljenju po presaditvi ali pri zdravljenju ponovitve. V Evropi je že registrirano novo zdravilo pomalidomid, ki smo ga začeli uporabljati tudi pri nas. Je manj toksično in bolj učinkovito od lenalidomida. Za zdravljenje ponovitve v zadnjih letih uporabljamo tudi citostatik bendamustin.
 
Kronična limfocitna levkemija in maligni limfomi (KLL in ML) predstavljajo heterogeno skupino malignih hematoloških bolezni celic limfatične vrste. KLL je najpogostejša oblika levkemije pri odraslih, z incidenco 3 na 100.000 prebivalcev in je pogostejša po 65 letu. Bolezen večinoma odkrijemo slučajno. V napredovalem obdobju bolezni se kaže s povečanimi bezgavkami, jetri, vranico in splošnimi simptomi. Pri približno polovici bolnikov je potek zelo benigen in zdravljenje ni nikoli potrebno. Danes bolnike s KLL običajno zdravimo s kombinacijo citostatikov in monoklonskih protiteles, specifičnih za limfatično vrsto. Najpogostje tako uporabljamo kombinacijo citostatikov fludarabina in ciklofosfamida z monoklonskim protitelesom rituximabom. V primeru ponovitve bolezni ali rezistence lahko bolnike zdravimo le monoklonskimi protitelesi, na primer alemtuzumabom ali ofatumumabom. Tako kot pri DP, lahko bolnike z napredovalo boleznijo zdravimo z bendamustinom, ki ga lahko kombiniramo z rituximabom. Pri neuspehu zdravljenja prihaja v poštev novo zdravilo – inhibitor Brutonove kinaze ibrutinib. Z zdravilom imamo že prve izkušnje. Pri mlajših bolnikih prihaja v poštev alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic.
ML predstavljajo zelo heterogeno skupino malignih bolezni celic limfatične vrste. Prevalenca je med 6 in 7 na 100.000 prebivalcev. Nekateri od ML imajo dokaj benigen potek in včasih zdravljenje, tako kot pri KLL, ni potrebno, drugi pa potekajo izredno agresivno, podobno kot ALL. ML zdravimo podobno kot KLL, s kombinacijo citostatikov ciklofosfamida, vinkristina in doksorubicina ter rituximabom. Po zaključenem indukcijskem zdravljenju lahko pri nekaterih ML opravimo še avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Vzdrževalno zdravljenje z rituximabom po zaključenem indukcijskem zdravljenju ali presaditvi pri večini ML podaljša trajanje remisije bolezni in verjetno tudi čas preživetja. Agresivne oblike ML zdravimo podobno kot ALL, citostatike lahko kombiniramo z monoklonskimi protitelesi. Zdravljenje zaključimo z avtologno ali alogenično presaditvijo krvotvornih matičnih celic.
 
Hemofilija je podedovana motnja v strjevanju krvi. Vzrok je pomanjkanje koagulacijske beljakovine – F VIII pri hemofiliji A in pomanjkanje F IX pri hemofiliji B. Zbolijo samo moški. Prevalenca hemofilije A je okrog 1 na 10.000 prebivalcev oziroma 1 na 5000 moških. Prevalenca hemofilije B je približno 6 do 10 krat manjša kot pri hemofiliji A. V Sloveniji je registrirano tako 186 bolnikov s hemofilijo A, 22 bolnikov s hemofilijo B, 171 bolnikov z von Willebrandovo boleznijo ter 110 bolnikov z ostalimi redkimi podedovanimi motnjami v strjevanju krvi.
Bolnike zdravimo v primeru krvavitev s koncentrati manjkajočega F VIII ali F IX, v zadnjih letih pa izvajamo tudi profilakso krvavitev z rednimi infuzijami zdravila trikrat tedensko. Uporabljamo koncentrate, ki so pripravljeni iz človeške plazme, vse več pa tudi pri nas uporabljamo koncentrate tako faktorja VIII kot IX, ki jih pridobijo s pomočjo rekombinantne genske tehnologije. Zaplet zdravljenja predvsem hemofilije A je nastanek inhibitorjev. V takih primerih danes krvavitve uspešno zdravimo z rekombinantnim aktiviranim faktorjem F VIIa. Opisani pa so že primeri uspešnega genskega zdravljenja hemofilije B, kjer so s pomočjo virusnega vektorja vnesli v bolnikova jetra zdrav gen, ki je odgovoren za tvorbo F IX.
 
Von Willebrandova bolezen je po klinični sliki podobna hemofiliji, se pa deduje drugače in zbole tako moški kot ženske. Pogostost ni znana, ker večine blagih oblik ne prepoznamo, incidenca hudih oblik pa je kot pri hemofiliji A. Von Willebrandovo bolezen zdravimo podobno kot hemofilijo A.
 
Imunska trombocitopenija je najpogostejša pridobljena motnja v strjevanju krvi. Vzrok je v nastanku protiteles, ki uničujejo trombocite. Sprožilni dejavnik za nastanek protiteles so lahko okužbe, nekatera zdravila, avtoimunske bolezni pa tudi ML in KLL. Pri večini pa vzroka na ugotovimo in govorimo o idiopatični imunski trombocitopeniji (ITP). Incidenca ITP je po ameriških podatkih 1,6 na 10.000 prebivalcev. ITP in tudi druge imunske trombocitopenije zdravimo z imunosupresivnimi zdravili, predvsem hormoni nadledvičnice, na primer metilprednizolon. V primeru neučinkovitosti lahko uporabljamo druga imunosupresivna ali imunomodulatorna zdravila, na primer ciklosporin, ciklofosfamid, mofetil mikofenolat, rituximab ali gama globulin v velikih odmerkih. V primeru neučinkovitosti lahko odstranimo bolnikovo vranico, kjer trombociti propadejo. Bolnike, ki so neodzivni na imunosupresivna zdravila in niso primerni za odstranitev vranice, v zadnjih letih uspešno zdravimo z zdravili, ki delujejo direktno na celice, ki proizvajajo trombocite v kostnem mozgu (megakariociti). Ta zdravila imenujemo agoniste trombopoietinskih receptorjev. Na razpolago sta dve zdravili. Romiplostim apliciramo v obliki podkožnih injekcij enkrat tedensko. Eltrombopag je v obliki tablet in ga bolniki jemljejo dnevno.
 
Zelo redki bolezni sta idiopatska trombotična trombocitopenična purpura in atipični hemolitično uremični sindrom. Incidenca je od 2 do 7 primerov na 1000.000 prebivalcev. V osnovi gre za obsežno tvorjenje krvnih strdkov v drobnih žilah s posledično hemolitično anemijo in trombocitopenijo. Bolezen se kaže s slabokrvnostjo in trombocitopenijo, lahko pa tudi z vročino, nevrološkimi motnjami in akutno odpovedjo ledvic. Bolezen je lahko povezana z okužbami, malignimi boleznimi, jemanjem nekaterih zdravil, na primer ciklosporin, nosečnostjo, večinoma pa razloga ne odkrijemo. Bolezen zdravimo s plazmaferezo (postopek izmenjave bolnikove plazme), večinoma sočasno bolniki prejemajo tudi metilprednizolon. V primeru neučinkovitosti prihaja v poštev zdravljenje z rituximabom.
 
Gaucherjeva bolezen je posledica podedovanega pomanjkanja encima glukocerebrozidaze. Večina bolnikov s podvrsto bolezni 2 in 3 umre v že v zgodnji otroški dobi, zaradi prizadetosti osrednjega živčevja. Učinkovitih zdravil na žalost ne poznamo. Bolniki s tipom 1 pa imajo praviloma bolj benigen, kroničen potek in jih neredko odkrijemo šele v odraslem obdobju. Osrednje živčevje ni prizadeto. Prevalenca bolnikov je okrog 0,5 do 1 na 100.000 prebivalcev, veliko pogostejša pa je v Aškenazi židovski subpopulaciji. Ne gre za pravo hematološko bolezen, vendar jo obravnavamo hematologi, ker se pri odraslih kaže predvsem s spremembami v krvni sliki in povečano vranico. Gaucherjevo bolezen tipa 1 uspešno zdravimo z nadomestnimi infuzijami rekombinantno pridobljenega encima imigluceraza, velagluceraza in taligluceraza. Prvi dve zdravili sta na voljo tudi bolnikom v Sloveniji, kjer zdravimo 17 odraslih bolnikov z Gaucherjevo boleznijo.
 

 
DRUŠTVO BOLNIKOV S KRVNIMI BOLEZNIMI SLOVENIJE
Association of Patients with Blood Diseases Slovenia 
 
 

  • 031 649 735 - Majda Slapar, predsednica
  • 041 649 735 - Mihaela Uhan, blagajničarka
  • Davčna številka: 26996855
    TRR: 05100-8010144543 pri A Banka d.d.
    Matična številka: 5918120

HUMANITARNO DRUŠTVO KRONIČNIH BOLNIKOV
A humanitarian association of chronic patients

DRUŠTVO, KI DELUJE V JAVNEM INTERESU NA PODROČJA ZDRAVSTVENEGA VARSTVA
An association working in the public interest in the field of healthcare

Društvo bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije je humanitarno društvo kroničnih bolnikov, ki deluje v javnem interesu na področju zdravstvenega varstva. Društvo je dohodninski upravičenec. V kolikor bi želeli nameniti del svoje odmerjene dohodnine (do 0,5%) za naše delovanje, izpolnite priloženi obrazec (Zahtevo za namenitev dela dohodnine za donacije) in ga pošljite ali odnesite na vašo Davčno upravo. Zahvaljujemo se vam za vašo dobrodelnost.
 

 
Društvo bolnikov s krvnimi bolezni Slovenije je bilo v februarju 2014 sprejeto v evropsko združenje društev bolnikov z redkimi boleznimi EURORDIS, ki povezuje preko 30 milijonov bolnikov in jih zastopa v različnih evropskih institucijah.
 

 
Podporniki
Društva bolnikov s krvnimi boleznimi Slovenije:
 
...