Akutne in kronične levkemije

Prim. Jožef Pretnar, dr. med.
Klinični oddelek za hematologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana


Levkemije so posledica maligne oziroma klonske proliferacije nezrelih celic bele vrste, bodisi granulocitne (mieloične) ali limfocitne (limfatične) vrste. Glede na klinično sliko, laboratorijske značilnosti bolezni, naravni potek in načine zdravljenja jih razdelimo na akutne in kronične mieloične in limfatične levkemije.

AKUTNE LEVKEMIJE

Akutne mieloične levkemije (AML)

Akutne mieloblastne levkemije so posledica klonske proliferacije maligno spremenjene matične celice granulocitne vrste. Bolezen je redka v otroški dobi, običajno se pojavi v adolescenci. Njena pogostost narašča s starostjo, predvsem po 60. letu. Incidenca v populaciji je 3/100.000 prebivalcev na leto, pri starosti 90 let pa že 35/100.000 na leto! Etiologija bolezni ni povsem pojasnjena, lahko je povezana z izpostavljenostjo nekaterim kemikalijam, citostatikom in ionizirajočemu žarčenju.

Bolezenski znaki so posledica odpovedi kostnega mozga in se kažejo s slabokrvnostjo, krvavitvami in ponavljajočimi se okužbami. Pogosto pri pregledu ugotovimo povečana jetra in vranico, redkeje bezgavke. Bolniki včasih tožijo tudi za bolečinami v kosteh.

Za opredelitev akutne levkemije je potrebno opraviti pregled krvi – krvna slika in pregled kostnega mozga. Iz vzorca kostnega mozga opravimo še imunološke, citogenetske in molekularno genetske preiskave. Z omenjenimi preiskavami bolezen podrobno opredelimo in jo tako uvrstimo po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (WHO). Citogenetske in molekularno genetske preiskave niso pomembne samo za opredelitev bolezni ampak tudi za oceno prognoze, načrtovanje zdravljenja, vključno s presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC) in za spremljanje preostale (rezidualne) bolezni in ugotavljanje zgodnje ponovitve.

AML zdravimo s kombinacijo različnih citostatikov. Temeljna citostatika sta citozina-arabinozid in daunorubicin. Samo zdravljenje delimo na indukcijsko zdravljenje, s katerim poskušamo doseči remisijo bolezni – to je stanje, kjer s preiskavo krvne slike in običajnimi preiskavami kostnega mozga ni več najti nobenih znakov bolezni. Indukcijskemu zdravljenju sledita dva ali trije krogi konsolidacijskega zdravljenja, kjer lahko uporabljano tudi druge citostatike. S konsolidacijskim zdravljenjem preprečimo zgodnje ponovitve bolezni, v približno 15 do 20 % pa lahko levkemijo povsem pozdravimo.

Ker pride pogosto do ponovitve bolezni, se odločimo za presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC). Najboljši uspehi so pri sorodni alogenični presaditvi, nekoliko slabši pa pri alogenični nesorodni in avtologni presaditvi.

Nekatere vrste levkemije imajo posebne biološke značilnosti in drugačno odzivnost na zdravljenje. Akutna promielocitna levkemija (APL) ima značilno kromosomsko preureditev – translokacijo delov kromosomov 15 in 17. Za to levkemijo so značilne hude krvavitve, ki se še poslabšajo ob pričetku citostatskega zdravljenja. Za preprečevanje le teh je zelo učinkovito zdravljenje z retinoično kislina (provitamin A). Učinkovito je tudi zdravljenje z arzenovim trioksidom (arzenik). Če bolnik doseže remisijo bolezni, je prognoza izredno dobra, saj se pozdravi preko 80 % bolnikov in praviloma presaditev sploh ni potrebna.

Akutne limfatične levkemije (ALL)

ALL so pri odraslih redkejše kot pri otrocih, incidenca je od 0,7 do 1,8/100.000 prebivalcev na leto. Zbolevajo večino bolniki v mlajšem obdobju med 15. in 24. letom, drugi vrh pa je po 80. letu – incidenca 2,3/100.000 prebivalcev na leto. Klinična slika je podobna kot pri AML, le da so bezgavke povečane skoraj pri vseh bolnikih.

Za opredelitev ALL so potrebne iste preiskave kot za AML. Na osnovi preiskav, predvsem imunofenotipizacije opredelimo ali levkemične celice izhajajo iz B ali T limfocitov in jih tako delimo na B- in T- celične ALL. Za oceno prognoze in načrtovanje zdravljenja je prav tako pomembna citogenetika in molekularna genetika. ALL pri kateri ugotovimo translokacijo delov kromosomov 9 in 22 (Philadelphijski kromosom, ki je sicer značilen za kronično mieloično levkemijo s posledièno molekularno genetsko spremembo – nastane združen gen BCR-ABL) ima slabšo prognozo in zahteva intenzivnejše zdravljenje, ki vključuje vedno tudi alogenično PKMC.

ALL ima pri odraslih bolnikih slabšo prognozo kot pri otrocih in samo s kemoterapijo pozdravimo manj kot 20 % bolnikov. Samo zdravljenje ALL se razlikuje od zdravljenja AML. Bolnike zdravimo s kombinacijo različnih citostatikov, ki jih dajemo izmenično skozi daljše obdobje. Indukcijsko zdravljenje traja 4 tedne, uporabljamo kombinacijo daunorubicina, vinkristina, asparaginaze in deksametazona. Indukcijskemu zdravljenju sledi štiri tedensko konsolidacijsko zdravljenje, kjer uporabljamo purinetol, citozinarabinozid in ciklofosfamid. Po zaključenem konsolidacijskem zdravljenju pri bolniku nadaljujemo z vzdrževalnim zdravljenjem, ki je praviloma ambulantno še dve leti. Pri vseh bolnikih z ALL, razen mlajših od 25 let z ugodnimi prognostiènimi dejavniki, prihaja v poštev alogenična PKMC. Avtologna PKMC pri zdravljenju ALL nima tolikšnega pomena kot pri AML. Pri ALL s translokacijo kromosomov 9 in 22 poleg citostatikov uporabljamo imatinib (Glivec) ali podobna zdravila.

Povezava na Vodnik za bolnike.

KRONIČNE LEVKEMIJE

Kronična mieloična levkemija (KML)

KML je posledica klonske proliferacije maligno spremenjene matične celice, ki pa ima za razliko od AML v začetnem, kroničnem obdobju ohranjeno sposobnost dozorevanja. Zaradi tega na začetku ni znakov odpovedi kostnega mozga, saj je nastajanje eritrocitov, trombocitov in funkcijsko normalnih levkocitov ohranjeno. Bolezen je izjemno redka v otroštvu, lahko pa se sicer razvije v kateremkoli obdobju. Incidenca je 1,25/100.000 prebivalcev na leto. Tako kot pri AML je KML povezana z izpostavljenostjo ionizirajočemu sevanju. Nastanek bolezni je povezan z že omenjeno translokacijo delov kromosomov 9 in 22 s posledičnim novim združenim genom BCR-ABL, ki je odgovoren za sintezo encima, ki ima aktivnost tirozin kinaze in je v končni fazi odgovoren za transformacijo matičnih celic v levkemične.

Bolezen poteka v več fazah. V prvi – kronični fazi – jo pogosto odkrijemo slučajno, s pregledom krvne slike zaradi drugih razlogov. Včasih bolniki občutijo težave zaradi povečane vranice, ki se kaže s tiščanjem pod levim rebrnim lokom. V kasnejšem obdobju bolezen napreduje – obdobje pospešenega poteka. Vranica narašča, pojavi se slabokrvnost, znižano število trombocitov, število levkocitov pa narašča. Bolniki imajo zvišano temperaturo, hujšajo, ponoči se znojijo. V končnem obdobju bolezen preide v blastno preobrazbo, ki se kaže s sliko akutne levkemije.

Za potrditev, da gre za KML, je potrebno poleg osnovnih laboratorijskih preiskav opraviti citogenetske in molekularno genetske preiskave kostnega mozga, s katerimi potrdimo prisotnost Philadelphijskega kromosoma in združenega gena BCR-ABL.

Pred ero novih tarčnih zdravil – inhibitorjev tirozin kinaze (imatinib, nilotinib, dasatinib) je bilo edino uspešno zdravljenje z alogenično PKMC. Z inhibitorji tirozin kinaze dosežemo pri večini bolnikov popolni citogenetski odgovor kakor tudi zelo dober ali celo popoln molekularno genetski odgovor. Zaradi tega PKMC pri bolnikih opravimo le v redkih primerih neodzivnosti na zdravila.

Kronična limfatična levkemija (KLL)

Kronična limfocitna levkemija je najpogostejša vrsta levkemij in predstavlja četrtino vseh levkemij. Incidenca je 3/100.000 prebivalcev na leto. KLL je redka pri mlajših od 30 let, incidenca postopno narašča po starosti 50 let. Za razliko od drugih levkemij ni potrjene povezave z izpostavljenostjo sevanju, pač pa morda z nekaterimi kemikalijami, ki se rabijo v agronomiji. Tako kot pri ALL z imunofenotipizacijo lahko ločimo KLL B- in T- limfocitov. Slednja je veliko redkejša.

Večina bolnikov je ob odkritju bolezni brez težav in jo odkrijemo naključno. V napredovalem obdobju se pojavijo splošni znaki kot je hujšanje, znojenje, utrujenost, vročina. Pri pregledu najdemo povečane bezgavke, jetra in vranico.

Poleg običajnih laboratorijskih preiskav opravimo imunofenotipizacijo. Citogenetske in molekularno genetske preiskave niso potrebne za diagnozo, so pa pomembne za napoved poteka bolezni oziroma odzivnosti na zdravljenje.

Pri približno tretjini bolnikov zdravljenje nikoli ni potrebno, ker bolezen ne povzroča težav in tudi ne napreduje. Pri približno tretjini bolnikov bolezen postopno napreduje, tekom let ali celo desetletij. Ko se pojavijo se splošni znaki, povečane bezgavke, jetra in vranica ali pa bolniki postanejo slabokrvni in imajo pogoste okužbe ali krvavitve, je potrebno začeti zdravljenje. Za zdravljenje uporabljamo citostatike, bodisi kot monoterapijo, ali pa kombinacijo več zdravil. V zadnjih letih citostatike kombiniramo z monoklonskimi protitelesi, kot so rituksimab, ofatumomab, alemtuzumab. Pri približno tretjini bolnikov ugotovimo bolezen v napredovalem obdobju ali pa sprva asimptomatska bolezen napreduje zelo hitro in je z zdravljenjem potrebni pričeti takoj ali v relativno kratkem času.

Zdravljenje s PKMC je še v eksperimentalnem obdobju, prihaja v poštev pri mlajših bolnikih z dobrim odzivom na običajno zdravljenje.

Povezava na Vodnik za bolnike.