Mielodisplastični sindromi

doc. dr. Matjaž Sever, dr. med.

Klinični oddelek za hematologijoUniverzitetni klinični center Ljubljana

Nekatere bolezni kostnega mozga privedejo do neustreznega nastajanja rdečih krvničk - eritrocitov, kar privede do anemije. Ob tem je pogosto prizadeto tudi nastajanje levkocitov in trombocitov. Bolezni so lahko pridobljene ali prirojene. Ko govorimo o pridobljenih stanjih, najpogosteje mislimo na mielodisplastične sindome (MDS). V širšem pomenu pa gre za sklop bolezni, ki vključujejo tudi aplastično anemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo, Fanconijevo anemijo in v skrajnih primerih akutno mieloično levkemijo.

Mielodisplastični sindromi so heterogena skupina bolezni, katerih skupna lastnost je neučinkovito nastajanje celic v kostnem mozgu. Najpogosteje se izrazijo z anemijo. Pojavnost bolezni se s starostjo povečuje. Večina bolnikov je ob ugotovitvi bolezni starejša od 60 let. Incidenca znaša 3-5/100.000, v starosti nad 70 let pa se poveča na 20/100.000. Pri večini bolnikov vzroka bolezni ne ugotovimo. Dokazano so z nastankom bolezni povezana nekatera dedna stanja (Downov sindrom, Fanconijeva anemija) ter izpostavljenost različnim snovem: zdravljenje z antraciklini, kemoterapija in presaditev krvotvornih matičnih celic, izpostavljenost benzenu, organskim topilom in pesticidom.

Najpogostejši znak MDS je anemija. Pojavi se postopno in se kaže kot napredujoča utrujenost in zadihanost ob naporih. Ob prisotnosti drugih kroničnih bolezni so ti znaki lahko še bolj izraženi. V primeru, da pride do zmanjšanega števila trombocitov ali levkocitov v krvi, se lahko pojavijo tudi krvavitve in okužbe. Pogosto pa MDS ugotovimo tudi naključno ob pregledu krvne slike zaradi drugih obolenj. Zdravnik ob ugotovitvi sprememb v krvni sliki običajno opravi še preiskave za opredelitev oziroma izključitev drugih stanj, ki bi lahko povzročila podobne spremembe. V krvni sliki pri MDS vidimo eritrocite, ki so lahko različnih velikosti, in levkocite, ki vsebujejo različne vključke in spremembe jedra oziroma citoplazme. Najdemo lahko tudi mlade, nezrele blastne celice. Praviloma moramo za ugotovitev MDS opraviti punkcijo kostnega mozga s citološkim pregledom. V kostnem mozgu, prav tako kot v krvi, ugotavljamo spremembe v nastajanju eritrocitne (rdeče), granulocitne (bele) in megakariocitne (predstopnja trombocitov) vrste, ki imajo značilen citološki izgled. V redkih primerih je potrebna biopsija kostnega mozga s histološkim pregledom. Z opravljenimi preiskavami lahko ugotovimo enega od sindromov MDS:

refraktarna citopenija z enovrstno displazijo,
refraktarna anemija s prstanastimi sideroblasti,
refraktarna citopenija z večvrstno displazijo,
refraktarna anemija s pribitkom blastov tip I ali tip II (odvisno od števila blastov),
nerazvrščen MDS,
MDS s ponavljajočo citogenetsko spremembo - delecijo 5q.

Za ustrezno napovedovanje in uspešno zdravljenje bolezni moramo opraviti še dodatne preiskave iz vzorca kostnega mozga, ki ga odvzamemo med punkcijo kostnega mozga. V prvi vrsti so to citogenetične preiskave. Z njimi opredeljujemo kromosomske spremembe, ki jih najdemo pri približno polovici bolnikov. Te spremembe so številne in odražajo heterogenost bolezni. Ugotavljamo spremembe posamičnih kromosomov, kot so delecije krakov kromosoma, delecije celega kromosoma, podvojitve kromosomov, kombinacije različnih posamičnih sprememb kromosomov ter sočasne spremembe treh ali več kromosomov, kar imenujemo tudi kompleksne spremembe. Pri bolnikih, ki nimajo kromosomskih sprememb, lahko ugotovimo mutacije nekaterih genov z molekularnogenetskimi preiskavami, v pomoč pa nam bo v prihodnosti tudi pretočna citometrija. Z do sedaj omenjenimi preiskavami ocenimo pri bolniku še spremembe v krvni sliki (njihovo število ter izraženost) in število nezrelih celic (blastov) v kostnem mozgu. Na podlagi ugotovitev lahko z mednarodnim sistemom točkovanja za oceno poteka bolezni ugotovimo prihodnji potek (mediano preživetja) ob ugotovitvi bolezni. V zadnjem obdobju imamo na razpolago tudi prenovljen sistem napovedovanja, ki še natančneje opredeli bolnike v prognostične skupine.

Pri zdravljenju MDS smo v preteklih letih pridobili več vrst zdravil, ki nam omogočajo lajšanje simptomov bolezni, ki so povezani s citopenijami. Na drugi strani pa imamo nova zdravila, ki vplivajo na naravni potek bolezni s podaljšanjem preživetja bolnikov. Oba pristopa se prekrivata in dopolnjujeta. Pri manjšem delu bolnikov ob ugotovitvi bolezni zdravljenje ni potrebno in se odločimo za spremljanje. Ob poglabljanju anemije oziroma drugih citopenij pa pričnemo z zdravljenjem. Simptomatska anemija je najpogostejši problem pri bolnikih z MDS. Bolnike, pri katerih smo ugotovili bolezen z malim tveganjem, lahko zdravimo z epoetini ali transfuzijami. Poznamo več vrst epoetinov in biosimilarjev, katerih učinkovitost je med seboj podobna. Pri uvedbi zdravljenja z njimi dosežemo odgovor pri 60% bolnikov. Anemijo lahko na ta način zdravimo več let, zdravljenje je z vidika bolnika bolj udobno, samo preživetje je primerjavi z zdravljenjem s transfuzijami daljše. Zdravljenje anemije pričnemo pri vrednosti hemoglobina v krvi pod 100 g/l, oziroma, če je prisotno drugo kronično stanje, ki se ob anemiji lahko poslabša, zdravljenje pričnemo tudi pri višjih vrednostih hemoglobina. Po drugi strani je zdravljenje s transfuzijami prav tako učinkovito. Njihova prednost je hiter popravek anemije in izboljšanja bolnikovih težav. Zdravljenje z rednimi transfuzijami privede do obremenitve in kopičenja železa v telesu. Za preprečevanje zapletov, ki so lahko izraženi v obliki srčnega popuščanja, uporabljamo kelatorje železa. Najpogosteje uporabljeni kelator je deferasiroks, ki ga uvedemo po prejetju 20 do 40 transfuzij. Uspešno zdravljenje z deferasiroksom ravno tako vpliva na podaljšanje preživetja bolnikov. Ob omenjenih zdravljenjih pa moramo biti pozorni tudi na sopojave. Pri zdravljenju z epoetini so to najpogosteje trombotični zapleti. Zdravljenje s transfuzijami lahko privede do akutnega poslabšanja srčnega popuščanja in prenosa nekaterih infekcijskih bolezni, ki se prenašajo s krvjo. Deferasiroks lahko povzroči poslabšanje ledvičnega in jetrnega delovanja. Potrebne so redne laboratorijske kontrole.

Zdravljenje levkopenije oziroma nevtropenije izvajamo z granulocitnim rastnim faktorjem filgrastimom (G-CSF) ali pegfilgrastimom. Zdravljenje najpogosteje izvajamo med zapleti z okužbami oz. za njihovo preprečevanje, redkeje pa je zdravljenje kronično. V zadnjem obdobju obstajajo poročila, da lahko zdravljenje trombopenije uspešno izvajamo z agonisti trombopoetinskih receptorjev. V ta namen imamo na razpolago dve zdravili: romiplostim in eltrombopag. Njihovo učinkovitost in sopojave bodo dokončno razjasnili v potekajočih raziskavah.

Sindrom 5q- spada v skupino MDS z malim tveganjem in ga uspešno zdravimo z lenalidomidom. Lenalidomid deluje imunomodulatorno in antiangiogenezno. Pri večini bolnikov odgovor dosežemo že z odmerkom 5-10 mg dnevno. Zdravljenje vpliva tako na izboljšanje anemije in zmanjšanje potrebe po transfuziji, kot tudi na spremembo obolelega klona celic v kostnem mozgu (citogenetski odgovor).

V zdravljenju bolnikov z MDS z velikim tveganjem v zadnjih letih uporabljamo azacitidin. Zdravilo vpliva na epigenetske spremembe dednega materiala, posebno na metilacijo DNK. Zdravljenje z azacitidinom podaljša preživetje bolnikov za devet mesecev. Poteka ambulantno v obliki injekcij v podkožje sedem dni v mesecu. Po zdravljenju z azacitidinom ugotavljamo izboljšanje anemije in drugih citopenij v krvni sliki, lahko pa privede tudi do remisije bolezni v kostnem mozgu. Odgovor na zdravljenje dosežemo pri dobri polovici zdravljenih bolnikov. Ko pričnemo zdravljenje z azacitidinom, to poteka doživljenjsko. Najpogostejši sopojavi zdravljenja so lokalne kožne reakcije ter citopenije z možnostjo zapletov z okužbami ali krvavitvami.

Bolnike z MDS z velikim tveganjem, ki so sposobni zdravljenja z intenzivnim citostatičnim zdravljenjem, zdravimo v bolnišnici. Zdravljenje je podobno kot pri akutni mieloični levkemiji – s kombinacijo zdravil daunorubicina in citozin-arabinozida, v zadnjem obdobju tudi dodatno še s kladribinom. Zdravljenje poteka približno mesec dni, odgovor pa dosežemo pri približno polovici bolnikov. Zdravljenje ponavljamo, celokupno do štiri kroge zdravljenja. Pri tej skupini bolnikov lahko v primeru razpoložljivosti darovalca kostnega mozga opravimo tudi alogenično presaditev krvotvornih matičnih celic. To zdravljenje je primerno le za manjšo skupino bolnikov, poteka pa s specifičnimi sopojavi in dolgoročnim spremljanjem. Citostatično zdravljenje in presaditev krvotvornih matičnih celic sta edina načina zdravljenja, ki lahko privedeta do dolgoročne remisije.

Vzrok MDS je lahko tudi motnja v delovanju imunskega sistema, ki lahko privede do že omenjenih citopenij in anemije. V primeru, da opravljene preiskave govorijo za tako stanje, lahko zdravimo z antitimocitnim globulinom v kombinaciji s ciklosporinom.

V poteku MDS in pa različnih zgoraj omenjenih načinov zdravljenja, se srečujemo z nekaterimi skupnimi neželenimi sopojavi. Najpogostejši in najbolj zaskrbljujoč sopojav so okužbe. Glede na pogosto nevtropenijo, ki spremlja tako bolezen kot zdravljenje, je potrebno vsako povišano telesno temperaturo ali mrzlico opredeliti pri osebnem zdravniku ali v službi nujne medicinske pomoči. Temperatura se lahko pojavi pri resnih sistemskih bakterijskih okužbah, ki lahko privedejo do septičnega stanja že po nekaj urah. Drug resen zaplet so krvavitve ob nizkih vrednostih trombocitov. Usodne so lahko krvavitve v glavo in v prebavila. Ob sumu na krvavitev je ravno tako potreben takojšen pregled pri zdravniku. Drugi pogostejši sopojavi so navzea in bruhanje, ki jih zasledimo ob zdravljenju z azacitidinom in drugimi citostatičnimi zdravili, in jih uspešno preprečujemo z antiemetiki.

Ob ugotovitvi in zdravljenju bolezni pa ne smemo pozabiti na pomoč svojcev in društev bolnikov. Hematolog bo bolniku sicer pojasnil stanje bolezni, njen potek v prihodnosti, načine zdravljenja ter bo to zdravljenje tudi izvajal. Po izkušnjah pa je podpora domačega okolja in izmenjava izkušenj bolnikov v različnih hematoloških društvih zelo pomembna. Mielodisplastični sindromi so heterogena skupina bolezni z različnimi poteki. Zdravljenja so ravno tako individualna, odvisna od vrste bolezni in njenega ocenjenega poteka. Ob pojavu novih zdravil v zadnjem obdobju imajo bolniki trenutno najboljše možnosti v zadnjih nekaj desetletjih za izboljšanje kvalitete življenja in njegovo podaljšane oz. ozdravitev.